Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa

Diferenciacion celular

Líneas de Investigación

-Proteínas Brd en Proliferación y Diferenciación Celular.
-Función de SUMO y de Ligasas de SUMO en el Desarrollo.

Introducción

El estudio de las células troncales es de gran interés en la actualidad. Debido a su carácter pluripotente, la aplicación de protocolos adecuados de diferenciación permite derivar una gran diversidad de células especializadas a partir de las células troncales. Este potencial resulta de enorme interés en la aplicación de terapias celulares en el ámbito de la medicina regenerativa. Para la elaboración de protocolos específicos de diferenciación, así como para la desprogramación y reprogramación celular se necesita un conocimiento profundo a nivel molecular y genético de los procesos de proliferación y diferenciación celular. En nuestro grupo estamos interesados en el estudio de la coordinación entre ambos procesos. El desarrollo embrionario constituye el modelo ideal para el estudio de estos procesos y de la coordinación entre ellos. Una parte importante de nuestra investigación se centra en la diferenciación neuronal. Además del embrión de ratón y de pollo, utilizamos como modelo de investigación líneas celulares susceptibles de diferenciación in vitro, especialmente células troncales.

Proteínas Brd en Proliferación y Diferenciación Celular

Las proteínas Brd de vertebrados pertenecen a la familia BET de proteínas que se caracterizan por tener 2 bromodominios (dominios de unión a la cromatina mediante interacción con histonas acetiladas) y un dominio extraterminal (ET) que las define como familia. En humanos existen 4 miembros: Brd2, Brd3, Brd4 y Brdt. Excepto Brdt, restringido a la línea germinal masculina, el resto de miembros se expresan de forma más generalizada durante el desarrollo embrionario. A diferencia de otras proteínas con bromodominios, las proteínas Brd presentan la peculiaridad de permanecer unidas a los cromosomas durante la mitosis, por lo que se ha sugerido que podrían considerarse marcas epigenéticas. Las proteínas Brd son esenciales durante el desarrollo y tienen un papel destacado como co-reguladores transcripcionales de genes del ciclo celular. Además, diversos resultados sugieren una función adicional en diferenciación celular, asociada a cambios de localización entre núcleo y citoplasma. En nuestro grupo estudiamos el papel de las proteínas Brd en la coordinación de los procesos de proliferación y diferenciación celular. Este conocimiento se prevé altamente relevante para la manipulación de células troncales. Nuestros estudios se centran en el desarrollo embrionario, con especial atención al sistema nervioso, y en la aplicación de diversos protocolos de diferenciación en células troncales.

Función de SUMO y de Ligasas de SUMO en el Desarrollo

SUMO (Small Ubiquitin-like MOdifier) es un pequeño polipéptido similar a la ubiquitina, capaz de unirse de forma covalente a otras proteínas como modificador post-traduccional. A diferencia de la ubiquitinación, implicada normalmente en la degradación de proteínas en el proteasoma, la modificación por SUMO tiene consecuencias regulatorias. La sumoilación está implicada en el control transcripcional, el transporte núcleo-citoplasma, la estabilidad de proteínas y del genoma, y la modulación de actividades enzimáticas. En el proceso de modificación, SUMO se transfiere desde la enzima de conjugación Ubc9 a la proteína diana, frecuentemente facilitado por una ligasa de SUMO. Las ligasas de SUMO favorecen la transferencia al interaccionar simultáneamente con Ubc9 y la proteína diana. En comparación con el elevado número de ligasas de ubiquitina conocidas, se han identificado pocas ligasas de SUMO. Entre las ligasas de SUMO más estudiadas se encuentran aquellas de la familia de proteínas PIAS.


La maquinaria de sumoilación es esencial para el desarrollo embrionario. Debido a esto y a la multitud de procesos que controla en vertebrados, nuestro grupo se interesa por el estudio de sus funciones durante el desarrollo, en especial del sistema nervioso central. Asimismo, nuestros esfuerzos se centran en la identificación de nuevas ligasas de SUMO. Esperamos asignar a SUMO funciones esenciales en los procesos de diferenciación celular que sean de utilidad para la investigación con células troncales.

Financiación:

Ministerio de Ciencia e Innovación (MICIN)
Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)
Junta de Andalucía

Current projects:

BFU2009-10986
JAEPRE028

Artículos:

P Garcia-Gutierrez, F Juarez-Vicente, F Gallardo-Chamizo, P Charnay, M Garcia-Dominguez (2011) The transcription factor Krox20 is an E3 ligase that sumoylates its Nab coregulators. EMBO Rep 12: 1018-23

M Ceballos-Chavez M, S Rivero, P Garcia-Gutierrez, M Rodriguez-Paredes, M Garcia-Dominguez, SS Bhattacharya, JC Reyes (2012) Control of neuronal differentiation by Braf35 sumoylation. Proc Natl Acad Sci USA, May 8

P Garcia-Gutierrez, M Mundi, M Garcia-Dominguez (2012) Association of bromodomain BET proteins to the chromatin requires dimerization through the conserved motif B. J Cell Sci, May 17

M Garcia-Dominguez, C Poquet, S Garel, & P Charnay (2003) Ebf gene function is required for coupling neuronal differentiation and cell cycle exit. Development 130: 6013-6025.

M Garcia-Dominguez, P Gilardi-Hebenstreit & P Charnay (2006) PIASxß acts as an activator of Hoxb1 expression and is antagonised by Krox20 during hindbrain segmentation. EMBO J 25: 2432-2442.

M Garcia-Dominguez, R March-Diaz & JC Reyes (2008) The PHD domain of plant PIAS proteins mediates SUMOylation of bromodomain GTE proteins. J Biol Chem 283: 21469-21477.

M Garcia-Dominguez & JC Reyes (2009) SUMO association with repressor complexes, emerging routes for transcriptional control. Biochim Biophys Acta 1789: 451-459.

Jefe de grupo:
  • Dr. Mario García-Domínguez
Investigadores Postdoctorales:
  • Rosana March Díaz
Investigadores Predoctorales:
  • Juan Francisco Correa Vázquez
  • Noelia Luna Pelaez
Estudiantes de máster:
  • Manuel Angel Mora Montes
  • Amador Romero Franco