Líneas de Investigación:
El objetivo esencial de la investigación en nuestro grupo es dilucidar cómo cambia la cromatina de los elementos reguladores y los genes durante el proceso de transcripción, cómo estos cambios se regulan y se heredan epigenéticamente, y qué factores proteicos los llevan a cabo. Así mismo investigamos cómo la alteración de estos mecanismos moleculares provoca ciertas enfermedades como el cáncer. Algunas de nuestras líneas de investigación son:
- Remodelación de la cromatina y expresión génica
- Relación entre estructura 3D de la cromatina y expresión génica
- Epigenética de la metástasis: Cambios epigenéticos durante la transición de epitelio a mesénquima y su reversión.
Remodelación de la cromatina y expresión génica.
La cromatina es la matriz en la cual tienen lugar los procesos del metabolismo del DNA, incluyendo transcripción, replicación, reparación o recombinación. Cualquier maquinaria nuclear que tenga que acceder al DNA para realizar estos procesos requiere el concurso de complejos multiproteicos remodeladores de cromatina. Algunas de estas maquinarias reorganizan interacciones entre histonas y DNA con gasto de ATP. Alteraciones en estas maquinarias provocan malformaciones congénitas y cáncer. Estamos estudiando el papel en transcripción de una de estas enzimas denominada CHD8. Mutaciones en el gen CHD8 en heterocigosis están asociadas a síndromes del espectro autista (PMID:24998929). CHD8 se asocia a promotores de genes activos (Figura 1) y regula su expresión (Rodríguez-Paredes et al., 2009; Subtil-Rodríguez et al., 2014). Hemos demostrado también que CHD8 se une y modifica la cromatina de regiones potenciadoras de la transcripción (enhancers) en respuesta a la hormona progesterona (Subtil-Rodríguez et al., 2015). También hemos realizado importantes contribuciones para entender el papel del complejo remodelador de cromatina SWI/SNF en cáncer (Alfonso-Perez et al., 2014).
Figura 1. CHD8 se une a promotores activos. Distribución de CHD8, RNA polimerasa II y la modificación epigenética H3K4me3 en una región del cromosoma 12. Datos obtenidos mediante ChIP-seq
Relación entre estructura 3D de la cromatina y la expresión génica
La relación entre la red de contactos 3D de los cromosomas y la expresión génica se estudian en nuestro grupo mediante un abordaje computacional. Mediante el estudio de redes cotranscripcionales (Figura 2A) hemos descubierto que genes que se coexpresan tienden a estar agrupados en el genoma humano. Hemos llamado a estas agrupaciones de genes “co-expression domains” (CODs). El análisis de la relación entre CODs y los contactos cromatínicos determinados mediante Hi-C ha demostrado que genes situados en el mismo COD presentan un patrón de contactos similar (Figura 2B) (Soler-Oliva et al., 2017).
Figura 2. A. Red de coexpresión génica de tejido de mama. B. Matriz de coexpresión de genes cromosoma 19 (izquierda) y matrix de correlación de contactos cromatínicos obtenida mediante Hi-C (derecha) (PMID:19815776).
Epigenética de la metástasis: Cambios epigenéticos durante la transición de epitelio a mesénquima y su reversión.
Los fenotipos celulares epitelial y mesenquimal son los extremos de un espectro de estados celulares intermedios más o menos estables. Los procesos por los que las células epiteliales se transforman en mesenquimales (EMT) (Figura 3) y su reversión (MET) son comunes durante el desarrollo embrionario y han atraído, durante los últimos años, considerable interés porque están también relacionados con la diseminación y migración de células tumorales, la generación de células tumorales circulantes, de células troncales cancerosas, de células quimiorresistentes y en definitiva en la formación de metástasis. Durante las transiciones EMT y MET tiene lugar una enorme reorganización de patrones transcripcionales y de marcas epigenéticas que estamos sólo comenzando a comprender. En nuestro grupo estudiamos las modificaciones epigenéticas que tienen lugar en estas transiciones y los factores implicados. Hemos descubierto que la proteína HMG20A del complejo de la demetilasa de histonas LSD1/CoREST está implicada en la represión de genes epiteliales durante este proceso (Rivero et al., 2015). Estamos investigando el papel de esta, y otras proteínas identificadas en un escrutinio genético, en EMT, formación de metástasis y cáncer.
Figura 3. Transición de epitelio a mesénquima en células NMuMG inducida por TGF-beta. E-Cadherin (Cdh1) (verde); ZO-1 (rojo); Vimentina (Vim) (verde) DAPI (azul)
