Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa

Epigenética y expresión génica

Líneas de Investigación:

El objetivo esencial de la investigación en nuestro grupo es dilucidar cómo cambia la cromatina de los elementos reguladores y los genes durante el proceso de transcripción, cómo estos cambios se regulan y se heredan epigenéticamente, y qué factores proteicos los llevan a cabo. Así mismo investigamos cómo la alteración de estos mecanismos moleculares provoca ciertas enfermedades como el cáncer. Algunas de nuestras líneas de investigación son:

  • Remodelación de la cromatina y expresión génica
  • Relación entre estructura 3D de la cromatina y expresión génica
  • Epigenética de la metástasis: Cambios epigenéticos durante la transición de epitelio a mesénquima y su reversión.

Remodelación de la cromatina y expresión génica.

 La cromatina es la matriz en la cual tienen lugar los procesos del metabolismo del DNA, incluyendo transcripción, replicación, reparación o recombinación. Cualquier maquinaria nuclear que tenga que acceder al DNA para realizar estos procesos requiere el concurso de complejos multiproteicos remodeladores de cromatina. Algunas de estas maquinarias reorganizan interacciones entre histonas y DNA con gasto de ATP. Alteraciones en estas maquinarias provocan malformaciones congénitas y cáncer. Estamos estudiando el papel en transcripción de una de estas enzimas denominada CHD8. Mutaciones en el gen CHD8 en heterocigosis están asociadas a síndromes del espectro autista (PMID:24998929). CHD8 se asocia a promotores de genes activos (Figura 1) y regula su expresión (Rodríguez-Paredes et al., 2009; Subtil-Rodríguez et al., 2014). Hemos demostrado también que CHD8 se une y modifica la cromatina de regiones potenciadoras de la transcripción (enhancers) en respuesta a la hormona progesterona (Subtil-Rodríguez et al., 2015). También hemos realizado importantes contribuciones para entender el papel del complejo remodelador de cromatina SWI/SNF en cáncer (Alfonso-Perez et al., 2014).

 

Figura 1. CHD8 se une a promotores activos. Distribución de CHD8, RNA polimerasa II y la modificación epigenética H3K4me3 en una región del cromosoma 12. Datos obtenidos mediante ChIP-seq

 

Relación entre estructura 3D de la cromatina y la expresión génica

La relación entre la red de contactos 3D de los cromosomas y la expresión génica se estudian en nuestro grupo mediante un abordaje computacional. Mediante el estudio de redes cotranscripcionales (Figura 2A) hemos descubierto que genes que se coexpresan tienden a estar agrupados en el genoma humano. Hemos llamado a estas agrupaciones de genes “co-expression domains” (CODs). El análisis de la relación entre CODs y los contactos cromatínicos determinados mediante Hi-C ha demostrado que genes situados en el mismo COD presentan un patrón de contactos similar (Figura 2B) (Soler-Oliva et al., 2017).

 

Figura 2. A. Red de coexpresión génica de tejido de mama. B. Matriz de coexpresión de genes cromosoma 19 (izquierda) y matrix de correlación de contactos cromatínicos obtenida mediante Hi-C (derecha) (PMID:19815776).

 

Epigenética de la metástasis: Cambios epigenéticos durante la transición de epitelio a mesénquima y su reversión.

 Los fenotipos celulares epitelial y mesenquimal son los extremos de un espectro de estados celulares intermedios más o menos estables. Los procesos por los que las células epiteliales se transforman en mesenquimales (EMT) (Figura 3) y su reversión (MET) son comunes durante el desarrollo embrionario y han atraído, durante los últimos años, considerable interés porque están también relacionados con la diseminación y migración de células tumorales, la generación de células tumorales circulantes, de células troncales cancerosas, de células quimiorresistentes y en definitiva en la formación de metástasis. Durante las transiciones EMT y MET tiene lugar una enorme reorganización de patrones transcripcionales y de marcas epigenéticas que estamos sólo comenzando a comprender. En nuestro grupo estudiamos las modificaciones epigenéticas que tienen lugar en estas transiciones y los factores implicados. Hemos descubierto que la proteína HMG20A del complejo de la demetilasa de histonas LSD1/CoREST está implicada en la represión de genes epiteliales durante este proceso (Rivero et al., 2015). Estamos investigando el papel de esta, y otras proteínas identificadas en un escrutinio genético, en EMT, formación de metástasis y cáncer.

 

Figura 3. Transición de epitelio a mesénquima en células NMuMG inducida por TGF-beta. E-Cadherin (Cdh1) (verde); ZO-1 (rojo); Vimentina (Vim) (verde) DAPI (azul)

Revisiones:

F. Prado, S. Jimeno-Gonzalez and J.C. Reyes. 2017. Histone availability as a strategy to control gene expression. RNA Biology. 14(3):281-286.

S. Jimeno-Gonzalez and J.C. Reyes. 2016. Chromatin structure and RNA-processing go together. Transcription. 7(3):63-68. doi: 10.1080/21541264.2016.1168507.

A. Subtil-Rodríguez and J. C. Reyes . 2011. To cross, or not to cross the nucleosome, that is the elongation question. RNA Biology. 8: 389 – 393

M. García-Domínguez and J. C. Reyes . 2009. SUMO association with repressor complexes, emerging routes for transcriptional control. Biochimica et Biophysica Acta, 1789:451-459.

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Artículos seleccionados:

J.A. Guerrero-Martínez and J.C. Reyes. 2018. High expression of SMARCA4 or SMARCA2 is frequently associated with an opposite prognosis in cancer. Scientific Report. 8(1):2043

M. Guijo, M. Ceballos-Chávez, E. Gómez-Marín, L. Basurto-Cayuela and J.C. Reyes. 2017. Expression of TDRD9 in a subset of lung carcinomas by CpG island hypomethylation protects from DNA damage. Oncotarget. Doi: 10.18632/oncotarget.22709.

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Jefe de grupo:
  • Dr. José C. Reyes
Investigadores Postdoctorales:
  • Dr. Maria Ceballos-Chávez
Investigadores Predoctorales:
  • Laura Basurto Cayuela
  • Jose Antonio Guerrero Martínez