Cabimer - Mecanismos de supervivencia del islote pancreático
 



Mecanismos de supervivencia del islote pancreático

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Líneas de Investigación:

-Regulación de los Procesos de Autorrenovación y Pluripotencialidad de las Células Troncales Embrionarias.
-Regulación de la Supervivencia de la Célula Beta Pancreática.


Regulación de los Procesos de Autorrenovación y Pluripotencialidad de las Células Troncales Embrionarias.

Cualquier célula viva es capaz de multiplicarse, si bien esta capacidad básica se adapta a las necesidades y propiedades inherentes al organismo que constituyen. Es así como en los organismos pluricelulares y de manera más marcada en vertebrados superiores, las células se agrupan y estructuran conformando los distintos tejidos y órganos necesarios. Esta organización requiere que las células se especialicen de una manera tan precisa, para desempeñar adecuadamente la función que han de acometer, que ven reducidas tanto su capacidad de proliferación como su vida media, dando lugar a lo que genéricamente se conoce como células somáticas, especializadas o diferenciadas. De este modo, durante el desarrollo embrionario, en primer lugar, y posteriormente en el organismo adulto, deben poder crearse y regenerarse de manera natural todas las células necesarias para el correcto funcionamiento del organismo. Esta capacidad se localiza en los seres vivos en un tipo especial de células caracterizadas por su capacidad ilimitada de autorrenovación (capacidad de dividirse y dar células iguales a la célula de origen) y mantenimiento del potencial de diferenciarse hacia cualquier tipo celular manteniendo las características de un "genoma virgen" se les denomina "Células Madre o Troncales".
Las Células Troncales Embrionarias (CTE) tienen una gran potencial diferenciador. Dichas células controlan los procesos de autorrenovación y del mantenimiento del potencial diferenciador mediante diversos sistemas biológicos, cuyo estudio es de enorme importancia para un correcto proceso de diferenciación celular dirigido hacia un tipo celular determinado.

El óxido nítrico es un gas que en el interior de la célula participa en multitud de procesos biológicos, regulando la expresión de ciertos genes implicados en muerte celular, diferenciación celular y en autorrenovación, por ejemplo. Uno de los objetivos de nuestro grupo es descifrar las dianas moleculares de dicho gas para así poder utilizar esta herramienta con propósitos biotecnológicos en el plano de la medicina regenerativa. Los estudios llevados a cabo en estas células muestran que el óxido nítrico a bajas concentraciones es capaz de preservar la pluripotencialidad de las CTE humanas, por lo que se revela como una herramienta eficaz para controlar el proceso diferenciador espontáneo que ocurre durante su cultivo "in vitro".


Regulación de la Supervivencia de la Célula Beta Pancreática.

El Óxido Nítrico (NO) es un mensajero intracelular que juega un papel importante en la puesta en marcha de dispositivos de supervivencia frente a agresiones ambientales en muchos tipos celulares. Esta molécula gaseosa se produce en pequeñas cantidades en las células por acción de dos versiones de la sintasa del NO (denominadas abreviadamente NOS1 y NOS3). Nuestro grupo ha trabajado en esta línea de investigación durante los últimos 5 años, encontrando que la producción de este gas protege eficazmente a las células beta pancreáticas de su muerte. Esta acción protectora depende de la activación de la tirosina quinasa Src y de la proteína quinasa GPKG (1,2). Además, se desencadenan activaciones de otras proteínas como Akt, PI3K y ERK 1/2.

El NO se produce cuando factores extracelulares como la Insulina y el IGF-1 (factor de crecimiento similar a insulina-1) actúan sobre las células productoras de insulina. Hemos caracterizado recientemente la señalización intracelular involucrada en las acciones protectoras de estos factores sobre la célula beta pancreática. Hemos encontrado que la producción de NO y la concomitante activación de PI3K y Akt son fundamentales en la señalización de supervivencia. Por otro lado, el efecto protector se anula si se introduce en las células una construcción génica que anula la proteína Src (3). Las células beta pancreáticas mueren cuando se las cultiva en ausencia de suero fetal bovino. Este efecto coincide con un descenso importante en la cantidad de NOS3 y en la producción de NO. Pues bien, el proceso de muerte se cancela si se añada al medio de cultivo insulina, IGF-1, ó DETA/NO (4). Las proteínas IRS participan también en esta señalización protectora y su activación por fosforilación depende en parte de la activación de Src y de la producción de NO (4). Las isoformas 1 y 3 de esta proteína se activan en durante la señalización protectora. Recientemente, hemos descrito que esta vía de protección actúa eficazmente en la célula beta humana (3). Nuestro objetivo de investigación consiste en la búsqueda de estrategias moleculares que permitan proteger a las células beta con eficacia. Estas estrategias podrían ser aplicadas en el tratamiento de la diabetes, y también en la manipulación de los islotes pancreáticos para trasplante, así como durante la generación en el laboratorio de células productoras de insulina a partir de células troncales.



Publicaciones más relevantes:

J. Tejedo, J.C.Bernabé, G.M.Cahuana, R.Ramírez, F.Sobrino y F.J.Bedoya (1999) NO induces a cGMP-independent release of cytochrome c from mitochondria which precedes caspase 3 activation in insulin producing RINm5F cells. FEBS Letters 459: 238-243

A.Hmadcha, F.J.Bedoya, F.Sobrino y E.Pintado (1999) Methylation-dependent gene silencing induced by IL 1ß via nitric oxide production. J.Exp.Med. 190 : 1595-1604

J. R. Tejedo, G.M. Cahuana, P.Rincón, R. Ramírez, F. Sobrino and F. J. Bedoya (2001) Evidence for Involvement of c-Src in the anti-apoptotic action of NO in Serum Deprived RINm5F cells . Cellular Signaling 13:809-817

R. El Bekay, M. Álvarez, J.Monteseirín, G.Alba, P.Chacón, A.Vega, J.Martin- Nieto, J. Jimenez, E.Pintado, F.J.Bedoya y F.Sobrino (2003) Oxidative stress is a critical mediator of the angiotensin II signal in human neutrophils: involvement of mitogen-activated protein kinase, calcineurin, and the transcription factor NF-?B. Blood 102: 662-671

J.R. Tejedo, G.M. Cahuana, R.Ramírez, M. Esbert, J.Jiménez, F. Sobrino y F J. Bedoya (2004) Nitric Oxide triggers the PI3K/Akt survival pathway in insulin producing RINm5F cells by arousing Src to activate IRS-1. Endocrinology 145: 2319-2327


Patentes:

Inventores (p. o. de firma): Soria Escoms, Bernat; Tejedo Huamán, Juan R.; Bedoya Bergua, Francisco Javier; Hmadcha, Abdelkrim; Mora Castilla, Sergio
Titulo: "Un nuevo método para la obtención, mantenimiento y cultivo de células troncales pluripotenciales y de células progenitoras de mamífero en estado no diferenciado"
Número de solicitud: P200602411
País de Prioridad: España
Países a los que se ha extendido:
Fecha de prioridad: 19 de Septiembre 2006
Entidades Titulares: Fundación Progreso y Salud, Universidad Pablo de Olavide

Current projects:


         SAS 1111245
         PI-0105/2010