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Señalización en la muerte celular

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En los últimos años ha tenido lugar un enorme progreso en la comprensión de la señalización implicada en la muerte de células tumorales por la activación de los receptores del ligando de muerte celular TRAIL. Además, la observación inicial de que TRAIL induce específicamente la muerte celular en las células tumorales, sin afectar a células normales, ha inspirado numerosos ensayos clínicos con agentes terapéuticos diseñados para activar los receptores proapoptóticos de TRAIL. A pesar de estos avances, todavía quedan muchas incógnitas sin aclarar acerca de los mecanismos que subyacen a la resistencia de las células normales a TRAIL. Por otra parte, a pesar de los prometedores resultados iniciales, un número de células tumorales, como los de mama, páncreas, melanoma y neuroblastoma son, con frecuencia, resistentes a la apoptosis inducida por TRAIL. Sin embargo, un consenso general para explicar esta resistencia a TRAIL aún no ha sido alcanzado.


Nuestro grupo ha venido investigando diferentes aspectos de la regulación de la apoptosis desde 1989, con proyectos de investigación de diversas fuentes y publicaciones en este campo. Recientemente nuestro grupo ha demostrado que TRAIL induce una autofagia citoprotectora en células humanas epiteliales de mama no tumorales. Esta autofagia está mediada por la activación de la proteína quinasa TAK1 y es, a su vez, dependiente de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) que inhibe al complejo con actividad quinasa mTORC1, un potente inhibidor de la autofagia. Estos hallazgos identifican TAK1 como un activador de la AMPK y la autofagia citoprotectora y de ese modo como un regulador de la homeostasis de la energía celular y la supervivencia. En este tema, el objetivo general de nuestra investigación actual es dilucidar los mecanismos moleculares que regulan la apoptosis inducida por TRAIL y la autofagia en las células epiteliales de mama y de caracterizar las vías de señalización que generan resistencia a TRAIL en las células tumorales .

Un proceso fundamental en la progresión de carcinomas es la adquisición de un fenotipo mesenquimal y la pérdida de características epiteliales. Esta transición epitelio-mesénquima (EMT) facilita la adquisición de propiedades invasivas y aumenta la resistencia a procesos de apoptosis y senescencia. Sin embargo, los mecanismos moleculares responsables de la regulación de la sensibilidad a TRAIL durante la EMT son actualmente desconocidos. En este punto, es importante mencionar la relación entre la señalización de EMT y las alteraciones en la polaridad ápico-basal que tienen lugar en las etapas tempranas del proceso tumoral, de forma que inhibidores transcripcionales de la expresión de E-cadherina durante la EMT, suprimen tambien la expresión de proteínas relevantes de los complejos de polaridad. Finalmente, es importante resaltar que en modelos tridimensionales de células epiteliales de mama, la pérdida de polaridad ápico-basal resulta en una mayor sensibilidad a diversos estímulos apoptóticos, entre los que se incluye a TRAIL. Por lo tanto, dado que TRAIL y anticuerpos agonistas de receptores de TRAIL están actualmente en ensayos clínicos como antitumorales, es de gran importancia conocer las bases moleculares de la sensibilidad a TRAIL durante la EMT para optimizar estas estrategias terapéuticas. En este sentido, tenemos la intención de investigar el papel de la FLIP en la regulación de la resistencia de TRAIL en EMT y, en particular, durante la progresión del tumor.

La inhibición farmacológica de la salida de mitosis es una estrategia de terapia antitumoral que recientemente ha sido propuesta por diversos grupos, basada en el modelo de dos “competing networks”, la degradación de ciclina B y la acumulación de señales proapoptóticas, para explicar el destino de células tumorales paradas en mitosis. En este sentido, nuestros resultados recientes indican que la parada mitótica induce la degradación por el proteasoma del inhibidor de la ruta extrínseca FLIP y sensibiliza a las células tumorales a TRAIL. Nuestro objetivo futuro es entender la regulación de la expresión FLIP durante la mitosis y el papel de la quinasa dependiente de ciclina B1 (CDK1) en el control de los niveles de FLIP y la sensibilidad de TRAIL.

El microambiente tumoral se caracteriza por la escasez de nutrientes, la acidosis y una hipoxia severa. Estos factores combinados provocan la acumulación de proteínas mal plegadas en el retículo endoplasmático (RE), lo que induce la activación de una ruta de señalización denominada UPR (unfolded protein response) para facilitar la supervivencia y el crecimiento tumoral. Sin embargo, en determinadas condiciones, la activación de la UPR en tumores por señales microambientales puede modificar la respuesta adaptativa y favorecer la expresión de las proteínas de la vía extrínseca de la apoptosis, aumentando la sensibilidad de estas células a TRAIL. Nuestros resultados demuestran que en células epiteliales de mama que expresan formas constitutivamente activas del oncogen ErbB2, los tratamientos que activan la UPR inducen la expresión del receptor proapoptótico de TRAIL, DR5/TRAIL-R2, disminuyen la expresión de proteínas antiapoptóticas como FLIP y activan la apoptosis a través de la ruta extrínseca. Actualmente estamos tratando de identificar las ramas de la UPR que están involucrados en la regulación de estas proteínas y los mecanismos que controlan el paso de una respuesta adaptativa al estrés en el RE a una respuesta apoptótica, en células tumorales.


Publicaciones destacadas

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José Manuel Rodríguez-Vargas, María José Ruiz-Magaña, Carmen Ruiz-Ruiz, José Antonio Muñoz-Gámez, Eva Siles, Abelardo López Rivas, Marja Jaattela, and F. Javier Oliver. "ROS-induced DNA damage and PARP-1 are required for optimal induction of starvation-induced autophagy" Cell Research (2012) 22: 1181-1198

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Rosa Martín-Pérez, Carmen Palacios*, Rosario Yerbes*, Ana Cano-González, Daniel Iglesias-Serret, Joan Gil, Mauricio J. Reginato and Abelardo López-Rivas. (*equal contribution) Activated HER2 licenses sensitivity to apoptosis upon endoplasmic reticulum stress through a PERK-dependent pathway. Cancer Research (2014) 74: 1766-1777

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