Señalización en la muerte celular
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Abelardo López Rivas Líneas de Investigación:
-Apoptosis y autofagia en la muerte celular inducida por receptores de TRAIL.
Apoptosis y autofagia en la muerte celular inducida por receptores de TRAIL.
Dentro de los estudios que realizamos en el grupo de Señalización en la muerte celular podemos dividir los contenidos en 4 líneas principales:
2. Apoptosis y autofagia en la muerte celular inducida por receptores de muerte celular
3. Receptores de muerte celular y regulación de la morfogénesis en células epiteliales de mama
4. Regulación de la expresión y la función de cFLIP en células normales y tumorales de mama
La muerte celular por apoptosis desempeña un papel importante tanto en el mantenimiento de los tejidos en organismos adultos como en el desarrollo embrionario. En todos estos casos, la mitocondria desempeña un papel crucial como generador de mensajeros proapoptóticos. Por otra parte, alteraciones en la apoptosis están en el origen de patologías como el cáncer, determinadas inmunodeficiencias y enfermedades degenerativas.
Entre los estímulos inductores de apoptosis, existen proteínas extracelulares que inducen activamente la muerte de las células a través de receptores específicos denominados receptores de muerte celular. Estos receptores pertenecen a una familia de proteínas con homología estructural al receptor de TNF-alfa tipo I, que tienen como rasgo fundamental la presencia, en la región citoplasmática de sus miembros, de una región de aproximadamente 80 aminoácidos denominada dominio de muerte que controla la activación de la maquinaria implicada en la apoptosis mediante interacciones proteína-proteína. Estos receptores son activados por ligandos extracelulares que pertenecen a una familia de proteínas homólogas a TNF-alfa que, mediante la unión a su receptor específico, inician la señalización intracelular de la apoptosis en la célula diana. En los últimos años, el análisis de secuencias EST (expressed sequence tags) similares a TNF-alfa en bases de datos de ADN, ha llevado a la identificación de nuevos miembros de esta familia, entre los que se encuentra el ligando denominado TRAIL/APO-2L, de gran interés por su posible especificidad de acción apoptótica sobre células tumorales.
Nuestros proyectos de investigación en los últimos años han estado centrados en el estudio de la regulación de la apoptosis por TRAIL en células tumorales de mama. Entre los objetivos de investigación de nuestro grupo está el conocer los mecanismos de señalización de apoptosis y autofagia por el ligando TRAIL en células epiteliales normales de mama así como, aquellas vías de señalización que pueden conferir resistencia a la acción de TRAIL en células tumorales de mama. En este sentido, estamos examinando la expresión de los inhibidores de caspasas iniciadoras cFLIPL y cFLIPS y el control de su expresión en células normales y tumorales de mama.
En relación a esto, el desarrollo e involución de la mama en individuos adultos son modelos prototípicos de la importancia de la apoptosis en morfogénesis y funcionalidad de este órgano, que ofrecen la posibilidad de conocer los mecanismos de control de la apoptosis en estos procesos fisiológicos, cuyas alteraciones genéticas pueden conducir al desarrollo de tumores. La glándula mamaria, como epitelio glandular, está formado por unidades acinares individuales, con una cavidad central, el lumen, rodeada por células epiteliales polarizadas. La formación y mantenimiento del lumen son etapas fundamentales en el desarrollo de la glándula mamaria, en las que participan procesos de muerte celular por apoptosis. No obstante, los mecanismos moleculares involucrados en la regulación de esta muerte celular son poco conocidos. Además, la inhibición de la formación del lumen mamario es un proceso característico en la generación de tumores epiteliales primarios. Por ello, nos proponemos investigar en los próximos años tanto los aspectos relacionados con los mecanismos de muerte celular que controlan la morfogénesis de la mama como las alteraciones en los mismos que pueden dar lugar a procesos neoplásicos. Igualmente, nos interesa determinar los mecanismos intracelulares que controlan la expresión de TRAIL y cFLIP en células epiteliales normales de mama durante la formación del lumen mamario en cultivos tridimensionales y si estos mecanismos son operativos tras la transformación tumoral. Finalmente, dada la importancia de fenómenos de adhesión celular en la modulación del fenotipo tumoral, parte de este proyecto se centrará en estudiar el papel de proteínas de adhesión y en particular CEACAM1 (molécula de adhesión relacionada con el antígeno carcinoembrionario) en la regulación de la expresión de cFLIP y TRAIL durante los eventos morfogenéticos que conducen a la formación del lumen mamario.
Publicaciones más relevantes:
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G. Rodriguez-Tarduchy, M. Collins, I. García and A. López-Rivas. Insulin-like growth factor-I inhibits apoptosis in mouse haemopoietic IL3-dependent cells. J.Immunol. (1992) 149, 535-540
M.K.L. Collins, J. Marvel, P. Malde and A. López-Rivas. Interleukin-3 prevents apoptosis induced by DNA damaging agents. J.Exp.Med. (1992) 176, 1043-1051
M.K.L. Collins and A. López-Rivas. The control of apoptosis in mammalian cells. Trends Biochem. Sci. (1993) 18, 307-309
M.K.L.Collins,G.Perkins,G.Rodriguez-Tarduchy,M.A.Nieto and A. López-Rivas. Growth Factors as Survival Factors: Regulation of Apoptosis. BioEssays (1994) 16, 133-138
M. Izquierdo, M.C. Ruiz-Ruiz and A. López-Rivas. Stimulation of phosphatidylinositol turnover is a key event for Fas-dependent, activation-induced apoptosis in human T lymphocytes. J. Immunol. (1996) 157, 21-28
M. C. Ruiz-Ruiz, G. Robledo, J. Font, M. Izquierdo and A. López- Rivas. Protein Kinase C inhibits CD95(Fas/APO-1)-mediated apoptosis by at least two different mechanisms in Jurkat T cells. J. Immunol. (1999) 163: 4737-4746
M. C. Ruiz-Ruiz and A. López-Rivas. p53-mediated up-regulation of CD95 is not involved in genotoxic drug-induced apoptosis of human breast tumor cells. Cell Death and Differentiation (1999) 6, 271-280
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C. Muñoz-Pinedo, C. Ruiz-Ruiz, C. Ruiz de Almodovar, C. Palacios and A. López-Rivas. Inhibition of glucose metabolism sensitises tumor cells to death receptor-triggered apoptosis through enhancement of DISC formation and apical procaspase-8 processing. J. Biol. Chem. (2003) 278: 12759-12768
C. Ruiz de Almodovar, C. Ruiz-Ruiz, A. Rodríguez, G. Ortiz-Ferrón, J.M. Redondo and A. López-Rivas. TRAIL decoy receptor TRAIL-R3 is upregulated by p53 in breast tumor cells through a mechanism involving an intronic p53 binding site. J. Biol. Chem. (2004) 279: 4093-4101
C. Ruiz-Ruiz, C. Ruiz de Almodóvar, A. Rodríguez, G. Ortiz-Ferrón, J.M. Redondo and A. López-Rivas. The up-regulation of human caspase-8 by interferon-gamma in breast tumor cells requires the induction and action of the transcription factor IRF-1. J. Biol. Chem. (2004) 279:19712-19720
C. Palacios, R. Yerbes and A. López-Rivas. Flavopiridol induces cFLIP degradation by the proteasome and promotes TRAIL-induced early signaling and apoptosis in breast tumor cells. Cancer Research (2006) 66, 8858-8869
Gustavo Ortiz-Ferrón, Stephen W. Tait, Gema Robledo, Evert de Vries, Jannie Borst, and Abelardo López-Rivas. The mitogen-activated protein kinase pathway can inhibit TRAIL-induced apoptosis by prohibiting association of truncated Bid with mitochondria. Cell Death and Differentiation (2006) 13, 1857-1865
Griselda Herrero-Martín, Maria Høyer-Hansen, Celina García-García, Claudia Fumarola, Lone Batholm, Thomas Farkas, Abelardo López-Rivas@ and Marja Jäättelä@. TAK1 activates AMPK and AMPK-dependent cytoprotective autophagy in TRAIL-treated epithelial cells. The EMBO Journal (2009) 28, 677-685
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