Cabimer - Terapia celular de la diabetes mellitus
 






Terapia celular de la diabetes mellitus

Inicio departamentos Células Troncales Terapia celular de la diabetes mellitus Líneas de Investigación:

-Terapia celular de la diabetes Mellitus.
-Biología de la Células Troncales Embrionarias.
-Diferenciación dirigida de las células troncales como terapia regenerativa miocárdica.
-Diferenciación dirigida hacia Ectodermo.


Terapia celular de la diabetes Mellitus.

La diabetes es una de las enfermedades mas prevalentes en las sociedades industrializadas. Al margen del alto riesgo vital y la comprometida calidad de vida de los pacientes, la diabetes supone un alto gasto sanitario, no sólo por la enfermedad en sí, sino por las complicaciones asociadas tales como retinopatía, nefropatía, neuropatía, pie diabético y problemas cardiovasculares. El Trasplante de Islotes Pancreáticos ha demostrado que la Terapia Celular sustitutiva funciona. Sin embargo se trata de una técnica que está limitada por la carencia de órganos y la inmunosupresión. A pesar de que este protocolo necesita importantes mejoras, el principal obstáculo con el que debe enfrentarse es la desproporción que existe entre el potencial número de donantes con respecto al de posibles receptores. Se necesita encontrar una fuente alternativa de células.

Las células troncales o células madre poseen dos propiedades muy interesantes: capacidad de proliferar de forma indefinida en condiciones de cultivo controladas y capacidad de diferenciarse a cualquiera de los tipos celulares del organismo. Estas células han abierto una nueva forma de abordar la Medicina Regenerativa. Aunque la tecnología para generar tipos celulares a partir de células troncales humanas está aún lejana, la investigación de los procesos de autorenovación, diferenciación y selección de células productoras de insulina y de otros tipos celulares diferenciados a partir de células embrionarias de ratón dio lugar a resultados prometedores que son la base para el estudio de dichos procesos con células troncales de origen humano. Dicha propuesta de investigación se puede aplicar a otras patologías de neurodegenerativas, cardíacas, osteoarticulares...



Es necesario seguir investigando con la idea de desarrollar y/o mejorar estrategias que permitan obtener células que no sólo produzcan insulina, sino que además la secreten en la cantidad adecuada y en el momento oportuno. Pero no sólo el restablecimiento de la función de la célula es la prioridad en la diabetes, es urgente que dispongamos de nuevas alternativas terapéutica que eviten la amputación parcial o total del pie diabético, que permitan la regeneración del miocardio, etc. En cualquier caso, estamos ante una serie de apuestas que sólo se alcanzarán con una investigación básica de calidad y con el compromiso de trasladar el conocimiento a la clínica lo más rápido posible.




Biología de la Células Troncales Embrionarias.

Las células troncales embrionarias son líneas celulares que tienen la peculiaridad de combinar habilidades de auto renovación y pluripotencialidad. Estas células pueden conservarse en cultivo durante períodos de tiempo indefinidos y al mismo tiempo mantener su habilidad para diferenciarse en cualquier tipo celular tanto “in vivo” como “in vitro”.

Nuestro grupo está interesado en comprender las bases moleculares de la pluripotencialidad de las células troncales embrionarias. La mayoría de nuestros conocimientos actuales, provienen de estudios con células troncales embrionarias de ratones. Actualmente se sabe que el requisito fundamental para mantener estas células es el factor inhibidor de leucemia (LIF), las células troncales embrionarias de ratones también dependen de la expresión del factor de transcripción POU5f1 “Oct4” y del homodominio divergente que contiene el factor “Nanog”. Las relaciones entre determinantes de identidad intrínsecos y extrínsecos de las células troncales embrionarias de ratones empiezan a comprenderse ahora y varios proyectos de nuestro grupo tienen como objetivo tratar este tema.
En cambio, el mantenimiento de las células troncales embrionarias humanas depende de la señalización mediante la ruta del factor de crecimiento de fibroblasto (FGF) que debe ser activada de forma exógena mediante la adición de hrFGF2. También a diferencia de las células troncales embrionarias de los ratones, actualmente no es posible mantener células troncales embrionarias humanas indiferenciadas en medios químicamente definidos. Varios proyectos en nuestro laboratorio persiguen la identificación de las necesidades intrínsecas y extrínsecas específicas de la pluripotencialidad de células troncales embrionarias humanas y la posterior optimización de los medios de cultivo definidos para su crecimiento y mantenimiento.


Diferenciación dirigida de las células troncales como terapia regenerativa miocárdica.

Respecto a la diferenciación temprana de las células troncales, aprovechamos las ventajas de la diferenciación espontánea como inducida de las células troncales embrionarias y adultas para tratar temas básicos como los mecanismos moleculares de la especificación y diferenciación hacia el tejido muscular cardiaco, liso y esquelético.




Diferenciación dirigida hacia Ectodermo.

La mayoría de los avances en el campo de la investigación con células madre ha sido dirigida al tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. Actualmente, una de nuestras líneas de investigación consiste en la optimización del proceso de la diferenciación ectodermica y la caracterización de los marcadores celulares de superficie específicos, desde el estado indiferenciado hasta la obtención del linaje neuronal.



Estamos otra vez ante un nuevo reto que implica las células troncales en posibles terapias celulares. La investigación básica traerá indudablemente nuevos progresos que requerirán una evaluación científica rigurosa y un juicio prudente para una aplicación a las necesidades clínicas.



Publicaciones más relevantes:

Terapia Celular de la Diabetes Mellitus

Martín F, Andreu E, Rovira JM, Pertusa JAG, Raurell M, Ripoll C, Sanchez-Andrés JV, Montanya E, Soria B (1999) Mechanisms of glucose hypersensitivity in ß-cells from normoglycaemic partially pancreatectomized mice. Diabetes 48 (10): 1954-1961

Soria B, Roche E, Berná G, León-Quinto T, Reig JA, Martin F (2000) Insulin-secreting cells derived from embryonic stem-cells normalize glycaemia in streptozotocin-induced diabetic mice. Diabetes 49: 157 – 16

Soria B, Andreu E, Berná G, Fuentes E, Gil A, León-Quinto T, Martín F, Montanya E, Nadal A, Reig JA, Ripoll C, Roche E, Sanchez-Andrés JV, Segura J (2000) Engineering Pancreatic Islets Pflügers Archiv- Eur. J. Physiol. 440: 1-18

Soria B, Skoudy A, Martin F (2001) From stem cells to ?-cells: new strategies in cell therapy of diabetes mellitus. Diabetologia 44: 407- 415

Soria B (2001) In-vitro differentiation of pancreatic ß-cells. Differentiation 68: 205-219

Leon-Quinto T, Jones J, Skoudy A, Burcin M, Soria B (2004) In vitro directed differentiation of mouse embryonic stem cells into insulin-producing cells. Diabetologia. 47(8):1442-51

Roche E, Sepulcre P, Reig JA, Santana A, Soria B (2005) Ectodermal commitment of insulin-producing cells derived from mouse embryonic stem cells. FASEB J 19(10): 1341-1343

Runhke M, Ungefroren H. Nussler A, Martin F, Brulport M, Schorman W, Hengstler JG, Klapper W, Ulrichs K, Hutchinson JA, Soria B, Parwaresch RM, Heeckt P, Kremer B, Fandrich F (2005) Reprogramming human peripheral blood monocytes into functional hepatocyte and pancreatic islet-like cells. Gastroenterology: 128(7) : 1774 -1786

Vaca P, Martin F, Vegara JM, Rovira JM, Berná G, Soria B (2006) Induction of differentiation of ES cells into islet cells by fetal soluble factors. Stem Cells 24(2): 258- 265

Todorova MG, Soria B, Quesada I (2007) Connexin 43 and gap-junctional intercellular communication is required to maintain embryonic stem cells in a non-differentiated and proliferative state. J Cell Science. In press

Soria B, Bedoya FJ, Tejedo JR, Hmadcha A, Ruiz-Salmerón R, Lim S, Martin F. Cell therapy for diabetes mellitus: an opportunity for stem cells? Cells Tissues Organs. 2008;188(1-2):70-7. Epub 2008 Feb 29. PMID: 18305378 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Cahuana GM, Tejedo JR, Hmadcha A, Ramírez R, Cuesta AL, Soria B, Martin F, Bedoya FJ. Nitric oxide mediates the survival action of IGF-1 and insulin in pancreatic beta cells. Cell Signal. 2008 Feb;20(2):301-10. Epub 2007 Oct 12. PMID: 18023142 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Mecanismos Señalización Celular en Islotes Pancreáticos

Martin F, Pintor J, Rovira JM, Ripoll C, Miras-Portugal MT and Soria B (1998) Intracellular diadenosine polyphosphates: a novel second messenger in stimulus-secretion coupling. FASEB Journal 12: 1499-1506

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Nadal A, Quesada I, Soria B (1999) Homologous and heterologous unsynchronicity between identified alpha, beta and delta-cells within intact islet of Langerhans in the mouse. J. Physiol. (Lond). 517: 85- 93

Gil A, Segura J, Pertusa JAG, Soria B (2000) Monte Carlo simulation of 3-D buffered Ca2+ diffusion in neuroendocrine cells. Biophysical Journal 78: 13 – 33

Charollais A, Gjinovci A, Huarte J, Bauquis J, Nadal A, Martín F, Andreu E, Sanchez-Andrés JV, Calabrese A, Bosco D, Soria B, Wollheim CB, Herrera PL, Meda P (2000) Junctional communication of pancreatic-beta cells contributes to the control of insulin secretion and glucose tolerance. Journal of Clinical Investigation 106: 235-243

Nadal A, Ropero AB, Laribi O, Maillet M, Fuentes E, Soria B (2000) Non-genomic actions of estrogens and xenoestrogens by binding at a plasma membrane receptor unrelated to estrogen receptor alpha and estrogen receptor beta. Proceedings of the National Academy of Sciences 97(21): 11603- 11608

Nadal A, Ropero AB, Fuentes E, Soria B (2001) The oestrogen plasma membrane receptor: nuclear or unclear. Trends in Pharmacological Sciences 22: 597-599

Quesada I, Rovira JM, Martín F, Roche E, Nadal A, Soria B (2002) Nuclear KATP channels trigger nuclear Ca2+ transients and gene expression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(14). 9544-9549

Quesada I, Fuentes E, Viso-León MC, Soria B, Ripoll C, Nadal A (2002) Low doses of the endocrine disruptor bisphenol-A and the native hormone 17beta estradiol rapidly activate the transcription factor CREB. FASEB J 16 (12): 1671-1673

Quesada I, Todorova MG, Soria B (2006) Different metabolic responses in alpha-, beta-, and delta-cells of the islet of Langerhans monitored by redox confocal microscopy. Biophys J 90(7): 2641-50

Quesada I, Todorova MG, Alonso-Magdalena P, Beltrá M, Carneiro EM, Martin F, Nadal A, Soria B (2006) Glucose induces opposite [Ca2+]i oscillatory patterns in identified alpha- and beta-cells within intact human islets of Langerhans. Diabetes 55(9): 2463-2469


Patentes:

Inventores (p.o. de firma): Bernat Soria Escoms, Franz Martín Bermudo, Juan Antonio Reig Maciá, Genoveva Berná Amorós, Roberto Enseñat-Wasser
Título: "Pluripotent adult stem cell from regenerative tissue"
N. de solicitud: EP 01-1001-333.1
País de Prioridad : Europa
Países a los que se ha extendido: EEUU (17-4-01): USP 287105/USP 324008
Fecha de prioridad: 20 Enero 2001
Entidad titular: Cardiogene.
Empresas que la están explotando: CARDION AG, Erkrath, Alemania

Inventores (p.o. de firma) : Bernat Soria Escoms, Trinidad León-Quinto, Jonathan Jones, Anouska Skoudy, FX Real
Título : "Process for the production of cells exhibiting an islet beta-cell like state"
N. de solicitud : EP 01-123-139.6
País de Prioridad : Europa
Países a los que se ha extendido :
Fecha de prioridad : 27 Septiembre 2001
Entidad titular : CARDION AG, Erkrath, Alemania
Empresas que la están explotando : CARDION AG, Erkrath, Alemania

Inventores (p. o. de firma) : Soria Escoms, Bernat; Tejedo Huamán, Juan R.; Bedoya Bergua, Francisco Javier; Hmadcha, Abdelkrim; Mora Castilla, Sergio
Titulo : "Un nuevo método para la obtención, mantenimiento y cultivo de células troncales pluripotenciales y de células progenitoras de mamífero en estado no diferenciado"
Número de solicitud : P200602411
País de Prioridad : España
Países a los que se ha extendido :
Fecha de prioridad : 19 de Septiembre 2006
Entidades Titulares : Fundación Progreso y Salud, Universidad Pablo de Olavide


Proyectos activos:


         RD12/0019/0028 (Entidad Financiadora: Instituto de Salud Carlos III, confinanciada con FEDER)
         PI14/01015 (Entidad Financiadora: Instituto de Salud Carlos III, confinanciada con FEDER)
         RA-120 (Entidad Financiadora: Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad)
         P10-CTS-6505 (Entidad Financiadora: Consejería de Economía, Innovación, Ciencia y Empleo de la Junta de Andalucía)
         FI11/00301 (Entidad Financiadora: Instituto de Salud Carlos III)


Financiado por: