Cabimer - Segregación cromosómica
 





Segregación cromosómica

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Líneas de Investigación:

- Regulación de la segregación cromosómica.
- Regulación de la ruta de salida de mitosis (MEN).
- Puntos de control del ciclo celular.


Información del grupo:

Nuestro grupo estudia los mecanismos que regulan la segregación de los cromosomas, tanto durante la mitosis como durante la meiosis. Una segregación incorrecta de los cromosomas puede conducir a aneuploidía, una condición que se caracteriza por una alteración del número normal de cromosomas en la célula y que es un rasgo distintivo del cáncer y de otras varias enfermedades.

En concreto, estamos especialmente interesados en la regulación de la ruta de salida de mitosis (MEN), una cascada de señalización que determina la salida de mitosis, que es la transición final del ciclo celular que conduce a la generación de dos células hijas genéticamente idénticas. Bfa1 y Bub2 forman una proteína activadora de GTPasa (GAP) de dos componentes que regula negativamente a Tem1, una GTPasa que actúa al principio de la ruta MEN. Bfa1 y Bub2 mantienen Tem1 en su forma inactiva unida a GDP durante la mayor parte del ciclo celular. Además de ser componentes claves de la ruta MEN, Bfa1 y Bub2 son componentes esenciales de tres mecanismos de vigilancia que regulan la fidelidad en la transmisión del material genómico:


- El punto de control de daño al ADN: un mecanismo de vigilancia que bloquea el ciclo celular para que las células tengan tiempo de reparar el daño al ADN provocado por radiaciones, especies reactivas de oxígeno y errores durante la replicación.

- El punto de control de ensamblaje del huso (SAC): un mecanismo regulador que se asegura de que cada cromosoma se une al huso mitótico y retrasa el inicio de anafase hasta que todos los cinetocoros se unen al huso de forma bipolar.

- El punto de control de posicionamiento del huso (SPOC): un mecanismo de vigilancia que evita que las células con un huso desorientado salgan de mitosis, lo cual conduciría a la generación de células aneuploides.

Nuestra investigación tiene como objetivo profundizar en nuestro conocimiento sobre la regulación del proceso de salida de mitosis, así como de los mecanismos por los que Bfa1 y Bub2 participan en los tres puntos de control anteriores para asegurar una correcta segregación de los cromosomas.

Por otro lado, también estamos interesados en determinar los mecanismos por los que la quinasa Aurora B (Ipl1 en levadura de gemación) garantiza una unión correcta de los cromosomas al huso de forma bipolar. Ipl1 corrige uniones sintélicas de los cromosomas al huso (cuando ambos cinetocoros de las cromátidas hermanas se unen a un mismo cuerpo polar), y activan el punto de control de ensamblaje del huso para detener el ciclo celular hasta que se establezcan las uniones bipolares correctas. Nuestro grupo está intentando descifrar los mecanismos que controlan este proceso e incrementar nuestro conocimiento sobre la relación entre Aurora B y el SAC.

A largo plazo, el objetivo de nuestro laboratorio es comprobar si los mecanismos que hemos comprobado que regulan la segregación cromosómica en levaduras de gemación operan de forma similar en células de organismos superiores. Las proteínas que constituyen el SAC y la familia Aurora quinasa muestran un alto grado de conservación entre levaduras y eucariotas superiores. El SAC es esencial en mamíferos, y las mutaciones homocigóticas en genes que codifican componentes del SAC conducen a letalidad embrionaria debido a problemas de segregación cromosómica. El SAC es también importante durante el ciclo celular somático en mamíferos, y se ha demostrado que existe una relación entre problemas con el SAC y los procesos carcinogénicos. Por otro lado, y aunque el SPOC es específico de levaduras debido a su particular forma de división celular, diversos estudios sugieren que también en organismos superiores podrían existir mecanismos que regulen el posicionamiento del huso en células que muestran algún tipo de polaridad. Por ejemplo, en células epiteliales la orientación del huso es importante para mantener la integridad de la barrera epitelial. Por tanto, será interesante determinar si estos procesos dependen de mecanismos similares a los encontrados en levadura.


Financiación:

Proyectos de investigación financiados por:
Ministerio de Ciencia e Innovación (BFU2011-23436).
7º Programa Marco. Comisión Europea, CORDIS (FP7-239416).
Junta de Andalucía (CVI-5806).
Fondos FEDER.

Postdocs and PhD students supported by:
Ministerio de Ciencia e Innovación.
7º Programa Marco. Comisión Europea, CORDIS.
Fondos FEDER.
Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)


Publicaciones más relevantes:

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Muñoz-Barrera M, Monje-Casas F.
Proc Natl Acad Sci USA (2014). 111(38): E3996-E4005. doi:10.1073/pnas.1408017111.

Inhibition of the Mitotic Exit Network in response to damaged telomeres.
Valerio-Santiago M, de los Santos-Velázquez AI, Monje-Casas F.
PLoS Genetics (2013). 9(10): e1003859. doi:10.1371/journal.pgen.1003859.

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Valerio-Santiago M, Monje-Casas F.
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Cell polarity determinants establish asymmetry in MEN signalingMonje-Casas F, Amon A.
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Tomson BN, Rahal R, Reiser V, Monje-Casas F, Mekhail K, Moazed D, Amon A.
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Monje-Casas F, Prabhu VR, Lee BH, Boselli M, Amon A.
Cell (2007). 128(3):477-490.

The protein kinase Kin4 inhibits exit from mitosis in response to spindle position defects
D'Aquino KE, Monje-Casas F, Paulson J, Reiser V, Charles GM, Lai L, Shokat KM, Amon A.
Molecular Cell (2005). 19(2):223-234.

Current projects:


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