Integridad y función de la cromatina

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Líneas de Investigación:

      -Papel de la cromatina en el control de la estabilidad genética.
      -Dinámica de la cromatina durante la reparación de cortes de doble cadena.


Papel de la cromatina en el control de la estabilidad genética.

El ensamblaje en cromatina del DNA eucariótico genera una estructura que regula los procesos del metabolismo del DNA. Numerosos estudios realizados fundamentalmente en transcripción han puesto de manifiesto la importancia del remodelado de la cromatina y las modificaciones de histonas en el reclutamiento secuencial de las proteínas al DNA, permitiendo un estricto control de la expresión génica. Los trabajos realizados en los últimos años indican que la cromatina tiene también un papel esencial en la integridad genómica, tanto en la acumulación de daños en el DNA como en su reparación.

Por un lado, y simultáneamente con otros grupos, hemos demostrado que problemas en el ensamblaje de la cromatina durante la replicación causan daños en el DNA, estableciendo una nueva base sobre la que estudiar la inestabilidad genética asociada a la replicación del DNA, característica de numerosos tipos de cáncer y enfermedades genéticas. Uno de los objetivos fundamentales de este grupo es establecer la importancia del proceso de ensamblaje de la cromatina en la integridad genómica, abordando dos aspectos; en primer lugar, y usando como organismo modelo la levadura Saccharomyces cerevisiae, estamos interesados en determinar la naturaleza molecular de la inestabilidad genética asociada a defectos en el ensamblaje de la cromatina, con particular atención a la naturaleza de los daños generados y los mecanismos que los detectan y reparan. Además estamos interesados en buscar y caracterizar secuencias de DNA que sean particularmente sensibles a defectos en el ensamblaje de la cromatina, y establecer posibles elementos de conexión con los sitios frágiles comunes por la relevancia que éstos tienen en el desarrollo de numerosas enfermedades genéticas. En segundo lugar, y usando como organismo modelo líneas celulares humanas, estamos interesados en determinar la relevancia del proceso de ensamblaje de la cromatina en la integridad genómica en células humanas.

Por otro lado, las primeras aproximaciones al papel de la cromatina en la reparación del DNA han descrito el reclutamiento de factores de remodelado y la acumulación de modificaciones de histonas en los sitios de daño en el DNA. Un segundo objetivo general de este grupo es abordar este problema analizando en la levadura S. cerevisiae la dinámica de la cromatina durante la reparación de cortes de doble cadena mediada tanto por la maquinaria de recombinación homóloga como por la de unión directa de extremos, y determinar las funciones y mecanismos que participan en dicho proceso.



Publicaciones más relevantes:

Morillo-Huesca M, Clemente-Ruiz M, Andujar E, Prado F (2010) The SWR1 Histone Replacement Complex Causes Genetic Instability and Genome-Wide transcription Misregulation in the Absence of H2A.Z. PLoS ONE 5(8): e12143. doi:10.1371/journal.pone.0012143

Clemente-Ruiz and Félix Prado (2009) Chromatin assembly controls replication fork stability. EMBO reports (in press)

Félix Prado and Andrés Aguilera (2005) Impairment of replication fork progresión mediates RNA polII transcription-associated recombination. EMBO J 24: 1267-1276

Félix Prado and Andrés Aguilera (2005) Partial depletion of histone H4 increases homologous recombination-mediated genetic instability. Molecular and Cellular Biology 25:1526-1536

Félix Prado, Felipe Cortés-Ledesma and Andrés Aguilera (2004) The absence of the yeast chromatin assembly factor Asf1 increases genomic instability and sister chromatid exchange. EMBO reports 5: 497-502

Félix Prado, and Andrés Aguilera (2003) Control of crossing over by single strand DNA resection. Trends in Genetics 19:428-431

Mitotic recombination in Saccharomyces cerevisiae (2003) Félix Prado, Felipe Cortés-Ledesma, Pablo Huertas and Andrés Aguilera. Current Genetics 42; 185-198