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Epigenética y expresión génica

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Líneas de Investigación:

      -Complejos Remodeladores de Cromatina y Epigenética.
      -Remodelación de la cromatina asociada a la elongación de la transcripción.
      -Complejo SWI/SNF y cáncer.


Complejos Remodeladores de Cromatina y Epigenética.

La cromatina es la matriz en la cual tienen lugar los procesos del metabolismo del DNA, incluyendo transcripción, replicación, reparación o recombinación. Cualquier maquinaria nuclear que tenga que acceder al DNA para realizar estos procesos requiere el concurso de complejos multiproteicos remodeladores de cromatina. Además la herencia de estados transcripcionales, esencial durante la diferenciación celular, también implica modificaciones de la cromatina (marcas epigenéticas). Estas remodelaciones cromatínicas son llevadas a cabo por dos grandes familias de modificadores de la cromatina: i) enzimas que modifican covalentemente las histonas (acetiltranferasas y deacetilasas de histonas, metilasas, demetilasas, quinasas y fosfatasas de histonas) y ii) Maquinarias de remodelación de la cromatina con gasto de ATP. Alteraciones en estas maquinarias provocan malformaciones congénitas y cáncer. Durante los últimos 10 años hemos estudiado diversos aspectos relacionados con la remodelación de la cromatina en diferentes modelos experimentales. En la actualidad desarrollamos proyectos sobre los siguientes factores o complejos: la proteína CHD8, una ATPasa dependiente de DNA implicada en control de la proliferación celular y de la apoptosis, y el complejo de demetilación de histonas LSD1, un complejo también implicado en diferenciación celular y cáncer.

Remodelación de la cromatina asociada a la elongación de la transcripción.

Numerosos trabajos recientes demuestran la existencia de nucleosomas establemente posicionados en la región transcrita de los genes y más exactamente al comienzo de los genes y en exones. Otra de las líneas de investigación de nuestro grupo pretende dilucidar el papel de las maquinarias de remodelación de cromatina en el paso de la RNA polimerasa II a través de una secuencia de DNA ensamblada en cromatina durante la elongación de la transcripción.
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Complejo SWI/SNF y cáncer.

El complejo SWI/SNF fue una de las primeras maquinarias remodeladoras de cromatina identificadas. En mamíferos el complejo SWI/SNF ha sido implicado en control de la proliferación celular y cáncer. De hecho niños con mutaciones en  heterocigosis del gen hSNF5/INI1, que codifica la subunidad hSNF5 del complejo SWI/SNF humano, desarrollan un tipo de tumores pediátricos denominados MRT (“malignan rhabdoid tumor”) a la temprana edad de un año. En nuestro grupo estamos estudiando el papel del complejo SWI/SNF en el control de la proliferación y diferenciación celular.

Publicaciones más relevantes:

J.C. Reyes, C. Muchardt, and M. Yaniv. 1997. Components of the human SWI/SNF complex are enriched in active chromatin and are associated with the nuclear matrix. Journal of Cell Biology. 137: 263-274.    

C. Muchardt, B. Bourachot, J.C. Reyes and M. Yaniv. 1998. ras transformation is associated with decreased expression of the brm/SNF2alpha ATPase from the mammalian SWI-SNF complex. EMBO Journal. 17:223-231.    

J.C. Reyes, J. Barra, C. Muchardt, A. Camus, C. Babinet and M. Yaniv. 1998. Altered control of cellular proliferation in the absence of mammaliam brahma (SNF2alpha). EMBO Journal. 17: 6979-6991.    

J.C. Reyes. 2001. PML and COP1 - Two proteins with much in common. Trends in Biochemical Science. 26:18-20.    

C.T. Baumann, H. Ma, R. Wolford, J.C. Reyes, P. Maruvada, C. Lim, P. M. Yen, M.R. Stallcup, and G.L. Hager. 2001. The glucocorticoid receptor interacting protein 1 (GRIP1) localizes in discrete nuclear foci that associate with ND10 bodies and are enriched in components of the 26S proteasome. Molecular Endocrinology. 15:485-500.     

J.C. Reyes and U. Grossniklaus. 2003. Diverse Functions of Polycomb Group Proteins during Plant Development. Seminars in Cell & Developmental Biology. 14:77-84.   

S. Farrona, L. Hurtado, J. Bowman and J.C. Reyes. 2004. The Arabidopsis thaliana SNF2 homolog AtBRM controls shoot development and flowering. Development. 131:4965-4975.   

J.C. Reyes. 2006. Chromatin remodelers that control plant development. Current Opinion in Plant Biology. 9:21-27.                         

S. Farrona, L. Hurtado, and J.C. Reyes. 2007. A nucleosome interaction module is required for normal function of Arabidopsis thaliana brahma. Journal of Molecular Biology. 373:240-250.   

R. March-Díaz, M. García-Domínguez J. Lozano-Juste, J. León, F.J. Florencio and J.C. Reyes. 2008. Histone h2a.z and homologs of components of the SWR1 complex control immunity in Arabidopsis. Plant Journal. 53:475-487.   

M. García-Domínguez, R. March-Díaz and J.C. Reyes. 2008. The PHD and the SP-RING domain are required for AtSIZ-mediated SUMOylation of the bromodomain protein GTE3. Journal of Biological Chemistry, 283:21469-21477.       

Rodríguez-Paredes, M. Ceballos-Chávez, M. Esteller, M. García-Domínguez and J.C. Reyes. 2009. The chromatin remodeling factor CHD8 interacts with elongating RNA polymerase II and controls expression of the cyclin E2 gene. Nucleic Acids Research, 37:2449-2460.

R. March-Díaz and J. C. Reyes. 2009. The beauty of being a variant: H2A.Z and the SWR1 complex in plants. Molecular Plant, 2:565-577.   

E. Aichinger, C.B. Villar, S. Farrona, J.C. Reyes, L. Hennig and C. Köhler. 2009. CHD3 proteins and Polycomb group proteins antagonistically determine cell identity in Arabidopsis. PLoS Genetics, 5(8):e1000605.       

M. García-Domínguez and J. C. Reyes. 2009. SUMO association with repressor complexes, emerging routes for transcriptional control. Biochimica et Biophysica Acta, 1789:451-459.

A. Subtil-Rodríguez and J. C. Reyes. 2010. BRG1 helps RNA polymerase II to overcome a nucleosomal barrier during elongation, in vivo.
EMBO Report. 11:751-757                               

S. Farrona, L. Hurtado, R. March-Díaz, R.J. Schmitz, F. J. Florencio, F. Turck, R. Amasino and J.C. Reyes. 2011. Brahma is required for proper expression of the floral repressor FLC in Arabidopsis. PLoS One. 6(3):e17997.                               

A. Subtil-Rodríguez and J. C. Reyes. 2011. To cross, or not to cross the nucleosome, that is the elongation question. RNA Biology. 8: 389 - 393